[环球科学]

未来的新药会来自海洋吗

多种海洋生物为了保护自己，会产生丰富的化合物，未来可能成为人类的“救命药”。

作者:斯蒂芬妮·斯通

经过6个漫长周期的化疗，75岁的慢性淋巴细胞白血病患者佩德罗·l终于得到了他和家人期待已久的好消息:他体内的病灶被完全切除，癌症病情彻底缓解。然而不幸的是，他在康复期感染了新冠肺炎病毒。2021年1月30日，他不得不住进基隆的萨卢大马德里大学医院接受治疗。由于第一次治疗失败，他于2月25日患了严重的肺炎。佩德罗的主治医生PabloGuisado建议他尝试一种强效抗病毒药物Plitidepsin。当时，这种药物处于三期临床试验阶段，主要用于治疗因新冠肺炎而住院的患者。

美国斯克里普斯海洋研究所的研究人员正在智利圣地亚哥附近的海草床中收集微生物。

一片神秘的海域

很少有制药工人能猜出骄傲的来源——荒凉的埃斯韦德拉岛周围的海底。埃斯韦德拉岛是西班牙伊比沙岛西南海岸附近的一个岩石岛。据说这个岛是古希腊诗人荷马在《奥德赛》中创作《海妖之歌》的灵感来源。早在1988年，西班牙PharmaMar公司(总部位于马德里)就组织了一个科研团队考察了这个传奇的遗址。在这段时间里，科学家们在潜水的时候，穿过一个布满紫色珊瑚和红海扇的珊瑚礁群，无意中从一个36m深的岩石斜坡中拖出了一只看似普通的无脊椎动物。它看起来像是被丢弃的组织，但实际上它是一种半透明的黄色被囊动物，名为Aplidiumalbicans。

有袋动物用圆柱形的身体不断吸入海水，然后排出，从而过滤海水，捕食其中的浮游生物。这个过程引起了研究人员的兴趣，因为被囊动物在吸入食物的同时，不可避免地会吸入病毒和其他病原体。为了抵御这些病原体的危害，它们必须具有很强的防化能力。由于这种特性，它们可能是一些潜在药物的来源。

1990年，马尔制药公司从白色海鞘样品中分离出一种具有抗癌和抗病毒活性的化合物。当时因为抗肿瘤药物可以在市场上获得更多的利益，所以Mal制药将这种化合物投入到抗肿瘤方向。经过几十年的研究和试验，澳大利亚药物管理局(TGA)终于在2018年批准Priptide用于治疗多发性骨髓瘤。

到目前为止，世界上已有21种来自海洋的药物被批准上市，其中大部分是从无脊椎动物中分离出来的。例如，治疗肉瘤和卵巢癌的药物Yondelis(分子混合物药物)和治疗小细胞肺癌的药物Zepzelca都是从吸附在红树林水下根部的被囊动物-加勒比海鞘(ecteinascidiaturbina，又称红树林海鞘)中分离出来的。用于治疗晚期乳腺癌的上市药物Halaven mesylate来自Halichondriaokadai，这是一种生长在日本南部潮汐池岩石上的黑色海绵。此外，Prialt是一种慢性镇痛药，来源于芋螺分泌的毒液肽。

除上述海洋生物外，珊瑚、海蛞蝓、海洋蠕虫等软体动物也能产生一些具有潜在药用价值的化合物。美国康奈尔大学的海洋生态学家DrewHarvell解释说，“在过去的6亿年里，这些无脊椎动物一直生活在富含微生物的海水中——这就像是我们用来培养生物的培养基。”每升海水平均含有约10亿种细菌和100亿种病毒，这就是海洋生物需要强大防御的原因。起初，科学家认为大多数防御性化合物是由海洋无脊椎动物进化形成的。然而，经过几十年的研究，科学家发现大多数化合物是由与动物共生的微生物产生的。例如，去年，美国GeorgiaInstituteofTechnology的科学家SamarAbdelRrahman领导的一个团队研究了来自红海的五种海蛞蝓，发现了真正产生抗菌、抗真菌和抗癌物质的细菌。

几十年来，从事新药研发的科学家们非常关注陆生生物，很大程度上是因为陆生生物广为人知且更容易获得。现在普遍认为，海洋微生物不仅创造了海洋中丰富的生物多样性，而且极有可能是海洋药物的来源。目前临床试验的新药有23种，其中16种来自海洋微生物，另外4种来自无脊椎动物(也可能归功于它们的共生微生物)。近年来，科学家已经从海洋微生物中分离出上千种具有药用潜力的化合物，化合物的多样性也反映了海洋生态环境的多样性。哈维尔说:“在陆地上，微生物很容易缺水，因此很难维持体液的平衡。相对而言，海洋是一个更具包容性和生存能力的环境。”

目前绝大多数获批的海洋药物都经历了几十年的研发，一部分是因为研发资金不足，一部分是因为分离、测试和生产大量新化合物需要时间。幸运的是，随着基因组学、化学和计算机技术的快速发展，科学家们从海洋中寻找人类的“救命药”变得更有针对性和效率。

成年雌性毯章鱼可长达1.8米，重量约为小于乒乓球的雄性毯章鱼的4000倍。

两个基因靶标

1989年，美国斯克里普斯海洋研究所的科学家保罗·詹森将巴哈马群岛底部的沉积物带回实验室，希望找到具有医学价值的细菌。这个过程并不容易。他的第一个挑战是在实验室环境中培养这些海洋细菌。但即使在最理想的情况下，他也只能近似海洋环境。即使长出了一些微生物，由于无法受到原有海洋环境的刺激，詹森也只能默默祈祷这些微生物能产生几个分子，尽管这些分子对于他们庞大的“军火库”来说微不足道。

尽管困难重重，詹森发现其中一种盐生菌能产生一种新的抗癌化合物。目前，这种化合物用于治疗胶质母细胞瘤的3期临床试验刚刚结束，正在等待美国美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。它的商品名是Marizomib。Marizomi就是一个典型的例子，它证明了海洋细菌具有产生大量新药的潜力，但这个过程也花了30多年。因此，包括詹森在内的科学家开始寻找更好的研究方法来开发海洋药物。

21世纪初，基因组学的出现改变了他们的研究思路。随着第一批海洋微生物(包括热带沙藻)全基因组序列的发布，科学家发现一些微生物拥有可以编码数十种化合物的基因簇，这意味着这些微生物也可以产生更多种类的化合物，尽管它们在实验室培养时只产生少量的化合物。短短几年，宏基因组学(对样本中的整个生物群落进行DNA测序)揭示了海洋微生物有更多未开发的潜力。从那以后，科学家们开始从没有在实验室培养过的微生物中寻找编码化合物的基因簇。

目前，詹森正试图直接找到最终的化合物分子，而不是能产生它们的微生物。在过去的一年中，他的研究团队的许多博士后去了智利圣地亚哥洛马半岛附近的海草床，并在其中放了一些由树脂制成的珠子，以吸收海水中的有机分子，然后将这些珠子带回实验室。詹森将分析这些收集的样本，并试图找到能够在生物体中发挥作用的化合物。

目前，他有了新的发现，发现了一种具有不寻常碳骨架的化合物，其中含有一些可以作用于酶的分子基团。这些基团就像“子弹上的子弹”一样，可以起到关键作用，这种新颖化合物的作用方式可能与现有药物完全不同。詹森预言，“我认为它可能杀死细胞。但现在，我们也希望了解它的潜在目标。”

有了化学结构，他还需要将化合物与产生它的微生物和基因相匹配。在强大的计算工具的帮助下，科学家们已经能够将海洋微生物的庞大基因组库与生物活性化合物库连接起来，从而高效地连接基因和化合物。苏格兰斯特拉斯克莱德大学(UniversityofStrathclyde)的海洋微生物学家KatherineDuncan是这种研究方法的先驱，她称之为基于结构的基因组挖掘，这项技术直到最近才真正落地。邓肯说，“以前，我们没有工具来比较如此庞大的数据集。”

邓肯正在利用这项技术分析来自南极洲4000至4500米深度的深海海底暗色沉积物芯样。初步结果非常令人惊讶:样本中至少含有两种新的海洋细菌——深海假诺卡氏菌和海洋假诺卡氏菌，这两种细菌都能产生抗菌物质。在陆地上，假诺卡氏菌中的其他细菌主要与携带真菌的蚂蚁共存，它们可以产生抗菌和抗真菌分子，防止病原体入侵蚂蚁的真菌花园。因此，不难想象它们的海洋表亲也能产生抗感染化合物。

目前，像邓肯和詹森这样的科学家面临的最大挑战之一是从各种新发现中选择最有趣的化合物。德国图宾根大学的微生物学家NadineZiemert开发了一种工具，可以帮助研究人员更有针对性地挖掘生物体的基因组，找到耐药基因。当任何生物产生一种有毒分子时，它必须产生某种机制来保护自己免受这种分子的伤害，而这种机制通常是修改毒素的细胞靶标，以防止毒素攻击细胞。

Zimmert开发的工具名为ARTS(抗生素抗性目标寻找器)。在这个工具的帮助下，研究人员可以访问包含超过10，000个细菌基因组的数据库，上传基因组并搜索一些与特定细胞功能相关的抗性基因。随着研究人员加快微生物基因组序列的检测和上传，特别是在极端和未经探索的环境中，这些将继续扩大数据库，增加其价值。美国初创生物技术公司HexagonBio看到了ARTS的广阔发展前景，设立了类似的工具来挖掘真菌基因组，寻找有应用前景的化合物。

三种新抗生素

近年来，有针对性的基因组挖掘迎来了一个黄金时代。新冠肺炎疫情爆发后，科学家们充分意识到需要建立一个更丰富的药物库，以更有效地治疗各种新兴传染病。当然，我们也迫切需要开发一些新的药物来治疗现有的疾病。随着微生物对抗生素的耐药性越来越强，当我们治疗许多由细菌感染引起的疾病(如肺炎、肺结核、淋病、血液中毒和各种食源性疾病等)时，)，我们会面临更多的困难，甚至会遇到无药可救的情况。目前，世界各国公共卫生部门的官员普遍认为，抗生素耐药性是人类面临的最大健康威胁之一。

人类生产的抗生素几乎都来自陆地微生物，因此显而易见，研究严重不足的海洋微生物具有应对这一危机的巨大潜力。当提到海洋微生物治疗结核病(由结核分枝杆菌引起)的能力时，UniversityofSydney的化学家RichardPayne特别兴奋。他说:“在过去10年里，结核病是传染病的最大杀手。但当我们全力以赴治疗新冠肺炎时，我们在控制结核病方面却落在了后面。”目前，我们迫切需要一种新的抗生素，它对结核分枝杆菌的靶向蛋白需要不同于以往的抗结核药物。

这些冰柜包含科学家30多年来收集的18000种微生物菌株。

佩恩在韩国济州岛ShinyangBeachonJejuIsland发现的细菌正好可以满足这个要求。阳海滩是一个马蹄形的白色沙滩，以其帆船和冲浪胜地而闻名。佩恩还在这里发现了化合物OhmyungsamycinA，它作用于结核分枝杆菌，可以使其无法正确处理废蛋白，从而杀死细菌。基于这种化合物，佩恩生产了一系列结构略有不同的类似物，并可以大量生产。其中一种化合物具有非常强的活性，能在3天内完全清除实验室培养的结核菌落，对感染结核分枝杆菌的斑马鱼也有作用。目前相关小鼠实验正在进行中。

近几十年来，由于抗生素药物价格低廉，许多制药公司缺乏开发新抗生素的经济动力，因此抗生素的研究和开发几乎完全落在了学术界的肩上。包括疟疾在内的许多被忽视的热带疾病也存在同样的情况。2012年，美国ScrippsResearch的化学家WilliamGerwick从荷兰库拉索岛港口的一艘船的系泊线上收集了一簇蓝藻，并从中分离出一种叫做B(carmahycinb)的化合物。随后，他用化学方法合成了一系列卡霉素B的化学类似物，并测试了它们对癌细胞的抑制作用。这种研究方法在前沿研究中很常见。

一名研究人员正在将嵌有树脂珠(具有吸附能力)的薄膜放入水中，从海水中提取有机分子。

然而，这些药物的效果并不显著，然后Gwyck将注意力转向了其他研究。最近，他的一位同事建议在疟原虫中测试这些类似物的效果，实验结果让他们大吃一惊。Gwyck说，“其中一种化合物对治疗疟疾非常有效，它对人体细胞没有毒性。”

现在Gwyck有资金将卡霉素B开发成一种新的抗疟药物。无论它是否会被批准上市，这一发现都提醒我们，在已发现的成千上万种海洋化合物中，仍有巨大的可能性。

在科学家看来，卡霉素B的发现也说明，仅靠提高研究技术是不能带来新药的。偶然的新发现和深入研究这一发现的意愿往往是最重要的。例如，从船的绳索上收集的蓝细菌。当时，Gwyck的学生JoshawnaNunnery原本计划在其他地方潜水，但由于她在实验室的同事和潜水同伴感染了登革热，她不得不取消潜水计划，转而在研究站附近浮潜，这才收集到那些关键的蓝藻。

随着海洋探索投入的增加，科学家能接触到的这种偶然机会也在增加。Falkor是澳大利亚施密特海洋研究所的一艘科学考察船。在最近一次前往太平洋中部的腓尼基群岛的探险中，哈佛大学的博士生AnnaGauthier也登上了这艘船，成为首批在这些岛屿周围收集深海细菌的科学家之一。戈蒂埃计划直接培养检查时从海里捞出的细菌，以便进行免疫反应实验，而不是立即冷冻细菌——这是以前的常规操作。

这种研究方法还有一个意想不到的优势:与传统的在实验室复苏细菌标本的方法相比，通过这种方式培养的微生物存活率会显著提高。她的培养物中80%的细菌都是哺乳动物通常不会接触到的细菌，所以无法刺激哺乳动物细胞的免疫反应。这一发现远未推动医学进步，但在免疫治疗和疫苗研发方面显示出巨大的应用潜力。

在看到这些新的“救命药”的广阔前景后，邓肯和其他科学家有很大的动力来应对日益严重的公共卫生危机。“我知道的一些患者一直在使用一线抗生素，但他们仍然具有耐药性，”邓肯说。“我的祖母就是因为这个死于败血症。每个人可能或多或少都遇到过这样的不幸。”

研究人员利用潜水器从美国南加州深海(2500米深)捕获了一种海洋无脊椎动物，并将其冷冻。这种动物的身份还有待确认。

邓肯希望这种情况能在未来十年内得到改变。她感叹道:“海洋里还有非常丰富的资源可以挖掘。”下一种类似Prydide的药物可能来自海洋，此时可能正在实验室进行研究。

(编译黄睿)

光明日报(2022年10月06日07版)

来源:光明网-光明日报